Sulla cattedra di Pietro dal 440 al 461, Leone I è il primo papa al quale riconosciuto il titolo di Magno.
L'opera del suo pontificato può dividersi in due periodi: nel 443 convocò a Roma un'assemblea per smascherare gli errori della setta dei manichei e altrettanto fece contro i plagiati, mentre intervenne, anche in campo disciplinare in Africa afflitta dalle invasioni dei vandali ariani per determinare le condizioni delle ordinazioni dei vescovi. Il secondo periodo può essere riassunto nella difesa del dogma dell'incarnazione contro Eutiche, fondatore del monofisismo, in occasione del concilio di Calcedonodia nel 451 e nella cacciata dall'Italia di Attila, condottiero degli unni, nel 452.
In un momento in cui il vecchio impero romano stava per crollare e nuove dottrine riducevano gli spiriti dando vigore alle vecchie eresie, esercitò un'azione difensiva, sul destino della Chiesa e dell'Impero.