La vita di Cirillo è coinvolta nel travaglio della Chiesa durante i primi secoli. Poco si sa della sua gioventù, incerta la data di nascita avvenuta probabilmente nel 313 o 315 a Gerusalemme o nei dintorni ma sono certi di lui delle catechesi scritte che hanno tuttora un seguito.

Eletto vescovo di Gerusalemme nel 348, viene destituito dal vescovo Acacio di Cesarea di Palestina nel 357 poichè  lo accusa di errori dottrinali e pretende che la sede episcopale di Gerusalemme dipenda da quella sua di Cesarea.

Nel 359 un concilio locale di vescovi lo riabilita, e lui torna alla cattedra di Gerusalemme. Ma nel 360 viene scacciato per la seconda volta da un altro concilio, riunito a Costantinopoli su insistenza di Acacio.

Riecco Cirillo nuovamente in carica a Gerusalemme nel 362, alla morte di Costanzo, che era in lotta contro i Persiani e poi contro il cugino Giuliano.
Verso il 367, l’imperatore Valente lo condanna all’esilio, dal quale potrà tornare solo nel 378 dopo la morte di Valente nella guerra contro i Goti.
Nel 381 Cirillo prende parte al Concilio di Costantinopoli (secondo concilio ecumenico) e a quello successivo del 382, nel quale viene ancora ribadita la validità della sua consacrazione a vescovo di Gerusalemme, dove rimane finalmente indisturbato fino alla morte.

Nel 1882, quindici secoli dopo, papa Leone XIII lo proclamerà Dottore della Chiesa per il suo insegnamento scritto contenuto nelle Catechesi. Accusato a suo tempo di legami con correnti dell’arianesimo, egli invece respinge la dottrina ariana sul Cristo, e anzi limpidamente lo dichiara Figlio di Dio per natura e non per adozione, ed eterno come il Padre.

Nel XX secolo, il Concilio Vaticano II richiamerà l’insegnamento di Cirillo di Gerusalemme, con quello di altri Padri, in due costituzioni dogmatiche: la Lumen gentium, sulla Chiesa, e la Dei Verbum, sulla divina Rivelazione; e nel decreto Ad gentes, sull’attività missionaria della Chiesa nel mondo contemporaneo.